1888: Til Johanne og Anders’ bryllup er hendes familie samlet for sidste gang på Nebraskas prærie. Børnene er ved at blive store, og efterhånden begynder de at flytte fra gården. Signe søger lykken i storbyen Philadelphia, Anton kæmper for sin tro, og Helga vil lede efter sin egen familie.

Intet er dog vigtigere for Johanne end at sikre, at gården kan blive i familien, når hun engang ikke er her længere. Men til Johannes store fortrydelse ønsker ingen af hendes to sønner at føre slægtsgården videre, og derfor må hun finde en anden vej. Men intet går, som hun har forestillet sig.

1883. Efterhånden er det fire år siden, Johanne ankom til Nebraska for at gense Jens, og meget er sket siden. Gården er vokset, det samme er børnene og Johannes tiltro til Jens.

Men uforudsete hændelser gør, at alt med ét ændrer sig. Gården er i fare, Anton må flygte og en kirkegård begynder langsomt at tage form på deres jord.

Samtidig ankommer danskeren Anders til New Orleans om bord på briggen Santa Orelia. Han lader sig lede af tilfældet, der fører ham op ad Mississippi på en hjuldamper og rundt i Amerika med Buffalo Bills omrejsende Wild West Show, indtil den dag, Anders pludselig befinder sig på Johannes jord i Nebraska i selskab med en gammel pawneehøvding.

Året er 1878. For Johanne er livet i Danmark en daglig kamp for at få mad på bordet, og hun ved, at familiens skæbne aldrig vil ændre sig. På grund af en hemmelighed i hendes fortid findes der kun én løsning: at drage til Amerika.

Hendes mand, Jens, rejser i forvejen for at finde jord, og halvandet år senere følger Johanne og børnene efter.

På den lange, farefulde rejse over Atlanterhavet møder hun Astrid, som har mistet både sin mand og sin jord, og den enarmede soldat Valdemar, der bærer på en skat af frø og læggekartofler. Da Johanne genforenes med Jens i Nebraska, venter den største udfordring: at skabe et nyt liv på prærien. Den barske natur lader sig ikke tæmme uden modstand, og de to har meget forskellige måder at kæmpe på.

Hvor vinden vender er en fortælling om en kvinde, der forsøger at trodse sin skæbne. Det er en historie om mod, om venskaber og ikke mindst om den svære kærlighed mellem to mennesker.